公元655年，即永徽六年，这年春天，高丽联合百济、靺鞨进攻新罗，攻占其北境三十余城。新罗向唐朝遣使求援，唐高宗李治令苏定方与营州都督程名振率军一万讨伐高句丽。
苏定方，名烈，字定方，以字行于世。冀州武邑县人，就是后来的河北武邑县人。在少年时，曾以骁勇善战及气魄惊人而闻名当时。
这年五月，苏定方等渡过辽水，高丽见唐军兵少，于是渡过贵端水迎战。苏定方等奋力进攻，大败高丽军，杀俘一千多人，焚毁其外城、村落后回师。战后，苏定方拜授右屯卫将军，封临清县公。
十四日，苏定方随从葱山道行军大总管程知节（即程咬金）征讨西突厥，被任命为前军总管。次年十二月，在初战告捷后，大军到达鹰娑川，就是后来的新疆开都河上游裕勒都斯河谷，西突厥两万骑兵前来抵御。
两军展开恶战，总管苏海政激战连场，未能决出胜负。西突厥的分支鼠尼施等又率领两万多骑兵前来增援，形势相当危急。
苏定方所部正下马休整，隔着一座小山岭，离程知节军约十里远，看到远处尘土扬起，于是率领五百名精壮骑兵，翻越山岭飞驰直捣敌人军营。西突厥大败，唐军追击溃军二十里，斩杀一千五百多人。西突厥军所丢弃的铠甲兵器、牛马纵横交错地散布在山坡原野上，无法统计。
副大总管王文度嫉妒苏定方的功劳，对程知节说：“敌军虽然逃跑了，官军死伤也很多。现在应当结成方阵，将辎重安置在军阵中间，四面列队，人马披甲，敌来就迎战，这才是万全之策。不要让士兵轻率离阵，以致造成损伤”又假称另有诏命，说程知节恃勇轻敌，让王文度替他指挥部队。王文度随即集结大军，下令不许深入西突厥腹地。
唐军每日骑马，披甲结阵，因此战马大多瘦死，士卒疲劳，没有战斗的意志。苏定方心急如焚，对程知节说：“天子下诏征讨敌人，如今却只是防守，马饿兵疲，遇上敌人就会失败。怯懦成这个样子，如何能立功呢？再说您是大将，然而领兵在外打仗的事都不能自己做主，要看副将的眼色才能决断，按理决不会这样！何不把王文度关押起来，迅速传表章上奏朝廷等待天子命令？”程知节没有听从。
大军到达恒笃城，有胡人投降归附。王文度又说：“这些胡人现在投降，等我军撤回后，他们还会反叛，不如全部杀死，夺取他们的物资钱财。”
苏定方说：“如果这样处置，那便是自己当贼，又怎么能说是讨伐叛逆呢？”王文度不听。等到瓜分财物时，唯独苏定方一点都没拿。
公元656年，即显庆元年，这年十二月，唐军无功而返，王文度矫诏该当判处死刑，后特除名为平民；程知节因为逗遛不前且追击不力，在减免死刑后，被罢去官职。
公元657年，即显庆二年，唐高宗任命左屯卫将军苏定方担任伊丽道行军总管，同燕然都护任雅相和副都护萧嗣业，一同率领回纥兵计伐西突厥沙钵罗可汗。
苏定方初战告捷，在金山一带击败处木昆部。紧接着，处木昆部的俟斤嫩独禄带领一万余人向苏定方投降。苏定方率部到达曳咥河西岸后，同沙钵罗派来的10多万十姓兵交战。沙钵罗倚仗人多势众，根本没把苏定方放在眼里，准备围歼唐军和回纥兵。
苏定方了解到了沙钵罗的意图后，命令步兵在南原列阵，他自己遂率领骑兵在北原列阵。沙钵罗先以骑兵部队攻打唐朝的步兵，一连三次进攻都没有击退苏定方的步兵，处于“再而衰，三而竭”的境地。苏定方抓住有利战机命令骑兵部队出击，沙钵罗军立即混乱不堪，溃不成军，纷纷败逃。唐军乘胜追击，歼敌数万人。
次日，苏定方再次挥师追击，并且沿途招降，沙钵罗带领几百个骑兵得以逃脱。与此同时，唐朝将领阿史那步真率军从南道进兵，突厥五咄陆部落听说沙钵罗已经败逃，见大势已去，遂向阿史那步真投降。苏定方命令萧嗣业、回鹘婆闰率领胡兵作为先头部队向邪罗斯川进军。追击沙钵罗的残兵败将。苏定方则率领刚投降的突厥兵紧随其后。
途中，天降大雪，行军极为困难，将士们请求等天晴之后再走。苏定方认为，沙钵罗以为我军在大雪之日难以行进，必定会休息几天，我们抓紧时间，还可追上他们。如果等待天气好转之后再追击，敌人已经逃远了，我们就难以追上。于是他命令全体将士日夜兼程，不得拖沓。
果不其然，沙钵罗没料到唐军在大雪天也会紧追不舍，正准备与下属出去打猎。唐定长驱直入，所向披靡。这次战斗，沙钵罗全军覆灭，仅剩沙钵罗及儿子、女婿逃往石国方向。
当沙钵罗逃到石国西北的苏咄城时，疲惫不堪，饥饿难耐，遂派人拿着珍宝到城内买马。城主伊沮达官假装准备好美味佳肴出城迎接，将沙钵罗诱骗进城，然后将他捉拿送交石国。萧嗣业率领部队行至石国，石国就交出了沙钵罗。至此，征讨沙钵罗的任务圆满完成。
唐军此次征伐西突厥，“收其人畜前后四十余万”。息兵后，苏定方令西突厥诸部各自回到原来居住的地方。他开通道路、设置邮驿、掩埋尸骨，慰问百姓疾苦，划定部落地界，恢复畜牧业生产。凡被沙钵罗可汗掳掠的财物、牲畜等，全部归还原主，十姓部落像原来一样相安无事。安西都护府迁回高昌故地。
西突厥灭亡后，原臣服于西突厥的中亚诸国纷纷降附，整个西域置于唐朝的掌控之下。唐依两厢分治的策略，分别设置蒙池都护府和昆陵都护府，并将西突厥“其所役属诸国皆置州府”。
公元658年，即显庆三年，这年十一月，苏定方凯旋归来，先献俘于昭陵（唐太宗陵寝）之后，高宗在太庙又举行献俘礼仪。高宗亲临殿前，大会文武百官及外国君主、使节，苏定方身着戎服，将贺鲁“献于乐悬之北”。随后，高宗升苏定方为左骁卫大将军，封邢国公，另封其子苏庆节为武邑县公。
苏定方对西突厥实行分化和重点打击相结合的方略，攻守兼施，出其不意，穷追猛打，终获大胜，唐朝的势力也因此延伸至中亚。
公元659年，即显庆四年，苏定方以少胜多，于乌海大败吐蕃副大相达延莽布支。同年冬，葱岭（今帕米尔高原）以西的思结阙俟斤都曼原先统制众胡，率其所部和疏勒（今新疆西南部喀什一带）、朱俱波（今新疆西南部叶城一带）、喝般陀（又称葱岭国，今新疆西南部塔什库尔干一带）三个国家再度反叛，攻破于阗（今新疆和田一带）。高宗诏令苏定方为安抚大使，再度西征。
苏定方经过长途跋涉，抵达叶叶水，就是后来的乌兹别克斯坦和塔吉克斯坦境内的锡尔），而敌军在马头川筑营据守。苏定方便挑选一万名精锐步兵、三千名骑兵飞驰突袭，一天一夜强行进军三百里，至天明时到达城西十里远。都曼大惊，率军在城门外仓促应战，被打得惨败，逃到马保城。苏定方又挥师速攻，唐军进逼城门之下。到了夜间，后续部队陆续赶到，将城池四面包围起来，并伐木以制造攻城器械，遍布城下。都曼无计可施，于是把自己捆绑起来，出城投降。
公元660年，即显庆五年，这年正月，苏定方率军押送俘虏到东都洛阳，高宗亲临乾阳殿，举行受降仪式。有关官员请依法处置都曼，苏定方叩头请求说：“臣先前已经晓谕陛下旨意，答应免他死罪，希望饶其性命。”
唐高宗说：“朕为卿保全信义。”便赦免了都曼。自此，葱岭以西全部平定。苏定方因功被加赐在邢州钜鹿的实封食邑五百户，并升任左武卫大将军。
公元661年，即龙朔元年，唐朝对原属西突厥势力范围内的葱岭以西诸国再次进行大规模建制行政区划。至此，大唐帝国统辖的西部疆域直抵咸海，已经达到极致了。
