武帝驾崩，杨骏主持国政。他将太子司马衷带到灵柩前，颁诏大赦天下，改太熙元年为永熙元年，尊皇后杨氏为皇太后，立贾妃南风为皇后。出殡之际，群臣退出大殿。杨骏命数百名勇士将殿门团团围住，派遣使者催促汝南王司马亮即刻起程。司马亮不敢前来参加丧礼，只在大司马门外向北致哀，上表请求送葬之后再起程。杨骏担心司马亮别有所图，迫使司马衷下诏派兵讨伐司马亮。幸亏司空石鉴从中劝阻，才没有发生大的变故。司马亮与廷尉何勖商议应对之策。何勖笑着答道：“如今整个朝野唯公是望，你不愿意讨伐别人，还怕被别人讨伐吗？”司马亮胆小怕事，竟然连夜离开京都奔赴许昌。杨骏的弟弟杨济和杨骏的外甥李斌都劝杨骏留下司马亮，杨骏始终不肯答应。杨济托石崇劝谏杨骏，杨骏哪里听得进去。当时朝廷老臣大多去世，荀勖、冯沈等人也相继病终，杨骏独霸朝野，自然恣意妄行。一个月后，将武帝葬于峻阳陵，庙号世祖，尊谥武帝。
杨骏知道自己招人怨恨，就想用封赏来笼络人心。杨骏劝司马衷下诏，所有大臣位增一等，准备丧礼之臣位增二等，全部封侯。散骑侍郎何攀上奏说：“如今给的封赏都超过了开国功臣和平吴各将帅，他日如何善后？请收回成命！”奏折被杨骏压下。不久传下诏书，任命杨骏为太傅、大都督，代皇上治理朝政，百官都当听命于杨骏。尚书左丞傅咸入朝对杨骏说道：“新主谦逊，将朝政交付于你，天下人却不认同，试问你能担此重任吗？周公如此圣明，仍然招来漫天流言，如今新主已非年少之人，你贵为皇亲国戚，与周公不同，为什么不趁着葬礼事毕，慎言慎行呢？该退隐时就当退隐，不要违逆民心！”杨骏气得一句话都说不出来，傅咸告退。不久，傅咸再次进谏，杨骏恨他多嘴，准备调他出任郡守，杨骏的外甥李斌说：“斥逐正义之士，恐怕会失去人心。”杨骏这才作罢。杨济偷偷写信给傅咸说：“生个儿子痴痴傻傻，省得处理官事，只是当今官事并不易处理。我担心您招来祸难，因此直言相告。”傅咸回复说：“歪曲事实或许会招来杀身之祸，但忠心耿耿反而招来怨恨，傅咸闻所未闻。”杨济看过信后，长叹一声，不再多说。傅咸也不再劝谏杨骏，双方相安无事。晋主司马衷登基以后，蠢笨如故，国事全部交给杨骏处理，内政全部由贾南风把持，自己如同木偶一般，史称惠帝。
杨骏见贾后阴险多谋，对她时时加以防备。特命外甥段广为散骑常侍，执掌国家机密；私党张劭为中护军，统领禁兵。所有诏书先给惠帝看，再让杨太后过目，然后才颁发。实际上都由杨骏一人主裁，太后与惠帝唯唯诺诺，从未有过异言。朝中大臣对杨骏的刚愎自用议论纷纷。冯翊太守孙楚直言奉劝杨骏，始终不见他采纳。少府蒯钦是杨骏姑姑的儿子，他多次进谏，不怕触怒杨骏。他人都担心蒯钦招来杀身之祸，蒯钦长叹：“杨骏虽然糊涂，但也知道不可随意杀害无罪之人，我的劝谏不被采纳，只不过是被他疏远，我也可以因此免遭祸害了。”不久，杨骏任命匈奴东部人王彰为司马，王彰拒不接受。王彰的朋友诧异地问他为什么，王彰回答道：“自古以来，一个家族里出现两位皇后，这个家族没有不灭亡的。何况杨太傅近小人，远君子，恣意妄为，必将灭亡。我远避千里，还担心大难临头，怎么会自投罗网呢？武帝册立的储君难承大业，临终之际又将天下托付给杨骏这种奸臣，天下即将大乱，祸事就在眼前，还想什么功名？我还是见机行事，远走高飞的好。”王彰的朋友听后，对他佩服得五体投地。
之前，侍中和峤曾启奏武帝说：“太子淳朴诚实，颇有古风，但当今之世混乱复杂，太子如此单纯，恐怕不能处理陛下家事。”武帝没吭声。不久，和峤与荀勖进宫伺候，武帝对他们说：“最近太子进步很大，你们可以前去验明虚实。”和峤与荀勖奉旨前往，回来时荀勖满口阿谀奉承，和峤却直说：“和往常一样淳朴。”贾南风知道后，一直将此话铭记在心，一心伺机报复。惠帝登基半年后，立广陵王司马遹为太子，任中书监何劭为太子太师，吏部尚书王戎为太子太傅，卫将军杨济为太子太保，卫尉裴楷为少师，幽州都督张华为少傅，和峤为闲职少保，六大臣带着司马遹入宫谒见贾皇后。贾皇后看见和峤在列，半青半黑的脸上，不由得露出嗔容。和峤神色如常，假装没有看到。太子拜谒完后，贾皇后也进入内室。不久，惠帝出来，对和峤说道：“你常说我不能处理家事，如今怎样？”和峤从容地回答道：“武帝在世时，臣是说过这样的话。如果臣说错了，便是国家之幸了。”惠帝被和峤这么一说，反而哑口无言，不知道说什么了。
贾皇后生性阴险，不安本分。此时统领六宫，内权在手，就想干预外政，偏偏上有杨太后，下有杨骏，什么事都受到牵制，因此积怨成仇，恨不得立刻除去他们。再加上武帝在世时，杨太后曾严厉斥责过贾南风，贾皇后怀疑杨太后搬弄是非，所以处心积虑，伺机报复，却不知道暗地里杨太后曾多次为她求情。自从正位中宫后，贾皇后便日夜谋划。正好殿中中郎孟观、李肇为杨骏所憎恨，多次遭到他的辱骂。他们恨杨骏入骨，心甘情愿做中宫的耳目，并且四处造谣，说杨骏将威胁江山社稷，不可不防。从中牵合的人叫董猛，是贾皇后的心腹。贾皇后派他指使孟观、李肇，密谋铲除杨骏、废除杨太后。同时命李肇怂恿汝南王司马亮，入朝清除惠帝身边的奸人，司马亮胆怯没敢答应。李肇于是转而联络楚王司马玮。司马玮年少轻狂，生性乖戾，满口答应，上奏请求入朝。杨骏本来就很忌恨司马玮，曾想召他入宫以铲除他，只因司马玮凶悍过人，担心一时之间难以制服。现在听说他自请入朝，正合己意，于是劝惠帝准奏。
永熙二年，改元永平，春光和煦，司马玮与淮南王司马允联袂入朝。贾皇后听说司马玮已经到了京都，立即命孟观、李肇连夜启奏惠帝，诬告杨骏谋反。惠帝立即下旨将杨骏贬官。孟观与李肇请求发兵讨伐杨骏。惠帝便命东安公司马繇率殿中侍卫四百人包围杨骏的府第。楚王司马玮带领随兵驻扎在司马门，封淮南相刘颁为三公尚书，让他守卫殿中。
散骑常侍段广听闻变乱，连忙入宫觐见惠帝说：“杨骏受先帝宠爱，一心一意辅佐朝政，他年老无子，哪有谋反的道理？愿陛下三思！”惠帝不听，段广便出宫告知杨骏。杨骏得知内变后，慌忙召其他臣子商议，主簿朱振献计道：“如今忽生内变，肯定是宦官在为贾皇后出谋划策。目前的状况对你不利，你应该率家兵火烧云龙门，索要策划变乱的主谋，同时命太子的人马和外营兵拥皇太子入宫，迫使奸人交出首犯，这样你才能免祸。”杨骏犹豫不决，支支吾吾道：“云龙门是魏朝明帝所建的，耗费巨大，怎么可以烧毁呢？”侍中傅祇见杨骏犹豫不决，知道他不能成事，便起身说：“我还是入宫观察事态进展吧。”掉头对其他同僚说：“宫中不可无人，在这里聚议徒劳无益。”杨骏的私党左军将军刘豫在万春门布置军队，遇到右军将军裴危页，便问他太傅在哪里，裴危页随口编道：“我在西掖门遇见过太傅，他乘着素车，带着两人向西走了。”刘豫惊诧道：“那我该去哪？”裴危页回答道：“你可以到廷尉那里自首。”刘豫被裴危页所骗，匆匆离去，裴危页便接替刘豫任左军将军，扼守万春门。
贾皇后担心杨太后救父，派心腹监守太后宫殿，造谣说杨太后与杨骏一同谋反。东安公司马繇已率领殿中侍卫围烧杨骏的宅第，同时命弓箭手登上阁楼，射击杨骏家大门。杨骏与家属都无法逃走，司马繇带着几个人四面搜寻，随手杀死近百人，就是不见杨骏。走到马厩中，发觉有人蜷伏在马厩里，用长矛刺去，只听见几声惨叫。士兵拖出尸体一看，正是鼎鼎大名的杨太傅。孟观、李肇还抓获杨珧、杨济、张劭、李斌、段广、刘豫、武茂及散骑常侍杨邈、中书令蒋骏、东夷校尉文鸯等人，将他们斩首示众，诛灭三族，共处死数千人。杨珧临刑时要求见见司马繇，对他说：“赦免的表文在宗庙中，你可以问张华。”司马繇置之不理，杨珧欲诉无门，转眼间刀落人亡。
汲郡有位高士名叫孙登，住在北山的窑洞里。夏季编草为衣，冬季用头发盖着自己，喜欢读书和抚琴，见人就笑。杨骏在世时曾听闻孙登的大名，派人召他入朝，孙登没答应。不久孙登却亲自来到杨骏的家中，杨骏给他金帛，孙登不要，杨骏给他布被，孙登拿着布被走出门外，随手乱劈并大声叫道：“砍！砍！刺！刺！”布被被他撕得破烂不堪，孙登便扮死倒卧地上。所有人都以为孙登是个疯子，听说他倒地而死，第二天出来看，却不见人影。不久，温县出现一个狂徒，自己编造了四句话，在大街上唱道：“光光文长，大戟为墙，毒药虽行，戟还自伤。”当时，众人都觉得莫名其妙。等到后来杨骏在家中被长矛刺死时，才明白这狂徒是个高人，能够先知先觉。
杨骏死后，尸体无人敢收。只有太傅舍人阎纂不忘故主，为他收尸，并将他安葬。此后刑赏大权由东安公司马繇掌握。司马繇是琅玡王司马伷的三儿子，司马伷曾经平定吴国，后来在青州病逝。司马伷的长子司马觐继承父亲的爵位，不幸早逝，司马觐的儿子司马睿继承爵位，司马繇受封为东安公。此次应诏铲除杨骏，司马繇威震四海，太子太傅王戎对他说：“大事已成，以后应当远离权势，不要重蹈覆辙。”司马繇却不肯听从。
第二天，惠帝下诏大赦天下，改永平元年为元康元年。贾皇后指使后将军荀悝将杨太后迁到永宁宫，让杨太后和她的母亲庞氏同居一室，暗地里教唆群臣弹劾杨太后。群臣趋炎附势，不敢违逆，于是联名上奏请求废除杨太后。太子少傅张华想了一个折中的办法，上奏道：“杨太后并没有对不起先帝，不过，与父亲共同作恶，有违母仪，应按照汉朝废赵太后为孝成皇后的故例，废杨太后为武帝皇后，让她迁居离宫。”张华的奏折才呈上去，司马孚的四子下邳王司马晃，勾结左仆射荀恺等人，上疏废去太后尊号，将其囚禁于金墉城。其他王公大臣上疏赞同司马晃。惠帝于是下旨废杨太后为平民，囚禁于金墉城。贾南风心如蛇蝎，废除杨太后不久，又夺去了杨太后母亲庞氏的性命。
不久，惠帝封汝南王司马亮为太宰，让他与太保卫瓘共同管理尚书之事。升秦王司马柬为大将军，东平王司马楙为抚军大将军，楚王司马玮为卫将军，下邳王司马晃为尚书令，东安公司马繇为尚书左仆射并晋爵为王，封董猛为武安侯，孟观、李肇等人也被封官拜爵。汝南王司马亮进入京都辅佐朝政后，追赏诛杀杨骏的功劳，再次封赏群臣。此时，傅咸已经迁任御史中丞。他曾经两次上疏劝谏司马亮，第一次是责怪司马亮赏赐无度，第二次是奉劝司马亮让权，司马亮毫不理会，变得越来越独裁。贾皇后的堂兄贾模、表舅郭彰和贾充过继而来的孙子贾谧三人颐指气使，独断专行。楚王司马玮与东安公司马繇也一再干涉朝政。宗室与外戚，双方对峙，渐渐有了隔阂。司马繇见贾皇后凶悍无比，担心日后遭到她的陷害，就密谋铲除贾皇后。计谋还没有拟定，却被二哥司马淡加害，被排挤出了朝廷。司马淡曾受封为东武公，一直与司马繇之间有矛盾。司马淡多次向太宰司马亮进谗，说司马繇独断独行，意图谋反。司马亮信以为真，上奏请求罢免司马繇的官衔。司马繇与东平王司马楙常有来往，经常在司马楙面前诋毁司马亮。司马亮知道后调遣司马楙离开京都，并将司马繇贬到荒远之地。司马繇离去，贾谧、郭彰气势更盛，眼看着宗室日渐羸弱，敌不过外戚威权。
